Стр. 2
Страницы: | Стр.1 | Стр.2 | Стр.3 | Стр.4 |
г) Убеждается в том, что исследователь действует в соответствии с утвержденной программой (протоколом) и поправками к ней.
д) Удостоверяется в том, что согласие на основе ознакомления получено в письменной форме у каждого испытуемого до его включения в исследование.
е) Следит за тем, чтобы исследователь получил брошюру для исследователя в текущей редакции, все документы, препараты и расходные материалы, необходимые для надлежащего проведения исследования, в соответствии с действующими нормативными требованиями.
ж) Следит за тем, чтобы исследователь и его сотрудники получили всю необходимую информацию о проводимом испытании.
з) Следит за тем, чтобы исследователь и его сотрудники выполняли связанные с исследованием обязанности в соответствии с требованиями программы (протокола) и не передавали свои функции неуполномоченным лицам.
и) Следит за тем, чтобы исследователь включал в исследование только тех испытуемых, которые соответствуют критериям отбора.
й) Сообщает о скорости набора испытуемых в исследование.
к) Следит за тем, чтобы данные в первичных и других документах исследования были точными, исчерпывающими и заносились своевременно.
л) Следит за тем, чтобы отчеты, уведомления, заявки и другие документы представлялись исследователем своевременно, были удобочитаемы, датированы, идентифицировали исследование и содержали точную и подробную информацию.
м) Сверяет записи в картах испытуемых с первичными и другими документами на предмет полноты и точности представленных в них данных. С особой тщательностью монитор проверяет, что:
- данные, сбор которых предусмотрен программой испытания (протоколом), правильно переносятся в карту испытуемого и соответствуют данным первичной документации;
- любые изменения дозы исследуемого препарата или проводимой терапии документально оформляются для каждого испытуемого;
- негативные проявления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в карте испытуемого в соответствии с требованиями программы (протокола);
- в карту испытуемого заносятся сведения о пропущенных испытуемым визитах к врачу, обследованиях и осмотрах.
н) Все случаи исключения и выбывания испытуемых из исследования регистрируются и объясняются.
о) Сообщает исследователю об ошибочных, пропущенных и неразборчивых записях в карте испытуемого. Монитор следит за тем, чтобы необходимые исправления, добавления или вычеркивания были сделаны, датированы, объяснены (если необходимо) и парафированы самим исследователем или уполномоченным им сотрудником.
п) Контролирует своевременность предоставления отчетов о негативных проявлениях согласно настоящим Правилам, требованиям комитета по этике, спонсора и контрольно-разрешительных инстанций.
р) Следит за тем, чтобы исследователь вел необходимую документацию по исследованию (см. раздел 8 "Основные документы клинического исследования").
с) Указывает исследователю на нарушения программы (протокола), стандартных процедур, настоящих Правил, действующих нормативных требований, а также обеспечивает принятие надлежащих мер во избежание повторения обнаруженных нарушений.
5.18.5. Процедуры мониторинга.
Монитор соблюдает стандартные и другие процедуры, установленные спонсором для данного исследования.
5.18.6. Отчет монитора.
а) Каждый визит в лечебно-профилактическое учреждение, или переговоры, или переписка с исследователем или его сотрудниками, администрацией лечебно-профилактического учреждения по вопросам проведения исследования сопровождаются письменным отчетом.
б) Отчет должен содержать дату, название лечебно-профилактического учреждения, фамилию монитора, исследователя или другого лица, с которым велись переговоры или переписка.
в) Отчет должен содержать краткое описание объектов проверки, полученные результаты, выявленные недостатки и нарушения, выводы, описание принятых или планируемых мер и рекомендации по устранению нарушений.
г) Факт рассмотрения отчета и результаты последующего контроля по итогам отчета документально оформляются уполномоченным представителем спонсора.
5.19. Аудит.
При проведении аудита, являющегося одной из мер по обеспечению качества исследования, спонсор должен принять во внимание следующие моменты:
5.19.1. Цель аудита.
Целью проводимого спонсором аудита является оценка соответствия проведения исследования программе (протоколу), стандартным процедурам, настоящим Правилам и действующим нормативным требованиям. Аудит является самостоятельной процедурой, не связанной с выполнением текущего мониторинга и контроля качества.
5.19.2. Выбор аудитора и его квалификация.
а) Для проведения аудита спонсор назначает лиц, не участвующих в проведении данного испытания и независимых от причастных к проведению этого исследования структур.
б) Спонсор должен убедиться в том, что аудиторы обладают достаточной подготовкой и опытом для проведения аудита должным образом. Квалификация аудитора должна быть документально подтверждена.
5.19.3. Процедуры аудита.
а) Спонсор должен гарантировать проведение аудита клинического испытания и причастных структур в соответствии с письменными стандартными процедурами, которые определяют объекты аудита, метод и частоту проведения проверок, а также форму и содержание отчетов аудитора.
б) План проведения аудита и процедуры аудита должны зависеть от значимости данного исследования с точки зрения подачи регистрационной заявки в контрольно-разрешительную инстанцию, количества испытуемых, типа и сложности исследования, степени риска для испытуемых и выявленных в ходе исследования проблем.
в) Результаты аудита оформляются документально.
г) Контрольно-разрешительной инстанции не следует на регулярной основе запрашивать аудиторские отчеты, чтобы сохранить независимость и ценность функции аудита. Контрольно-разрешительная инстанция может изъявить желание ознакомиться с содержанием аудиторского отчета в случае выявления серьезных нарушений требований настоящих Правил или в ходе судебных разбирательств.
д) В случаях, определенных законодательством или подзаконными актами, спонсор должен представить свидетельство о проведенном аудите.
5.20. Нарушение требований к проведению исследования.
5.20.1. В случае нарушения требований программы (протокола), стандартных процедур, настоящих Правил и действующих нормативных требований исследователем или лечебно-профилактическим учреждением или сотрудниками спонсора спонсор должен немедленно принять меры, направленные на устранение выявленных нарушений.
5.20.2. Если в ходе мониторинга или аудита выявляются серьезные или повторяющиеся нарушения требований к проведению исследования, спонсор должен отстранить исследователя и лечебно-профилактическое учреждение от участия в испытании. Если участие исследователя и лечебно-профилактического учреждения в исследовании прекращено по причине нарушения ими вышеуказанных требований, спонсор должен немедленно сообщить об этом в ГП "РЦЭИЗ".
5.21. Преждевременное прекращение или приостановка исследования.
В случае, если исследование преждевременно прекращено или приостановлено, спонсор должен немедленно сообщить об этом в ГП "РЦЭИЗ", а также исследователю и администрации лечебно-профилактического учреждения, а также комитету по этике с указанием причин прекращения или приостановки исследования.
5.22. Отчеты о клиническом испытании / исследовании.
Вне зависимости от того, было ли испытание закончено или преждевременно прекращено, спонсор должен обеспечить создание отчетов о клиническом исследовании и их представление в ГП "РЦЭИЗ" в соответствии с действующими нормативными требованиями.
5.23. Многоцентровые исследования.
При проведении многоцентровых исследований спонсор должен обеспечить соблюдение следующих положений:
5.23.1. Все исследователи проводят клиническое испытание в строгом соответствии с программой (протоколом), согласованной со спонсором, одобренной комитетом по этике (либо каждого учреждения либо комитетом областного, городского уровня) и утвержденной Министерством здравоохранения.
5.23.2. Форма карты испытуемого позволяет внести в нее необходимые данные во всех исследовательских центрах. Исследователям, осуществляющим сбор дополнительных данных, представляются формы карт испытуемых, специально разработанные для регистрации этой информации.
5.23.3. Обязанности исследователя-координатора и других исследователей документально оформляются до начала исследования.
5.23.4. Все исследователи получают инструкции по соблюдению программы (протокола), единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению карт испытуемых.
5.23.5. Исследователи имеют возможность связаться друг с другом.
6. ПРОГРАММА (ПРОТОКОЛ) КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ И
ПОПРАВКИ К ПРОГРАММЕ
Как правило, программа (протокол) клинического испытания должна включать в себя разделы, представленные ниже. Однако информация, касающаяся лечебно-профилактических учреждений, может быть представлена на отдельных страницах программы (протокола) или в отдельном договоре. Кроме того, некоторые из представленных ниже разделов могут входить в состав других документов, на которые ссылается программа (протокол), например в брошюру для исследователя.
6.1. Общие сведения.
6.1.1. Название исследования, код программы испытаний (протокола), дата. В поправке к программе (протоколу) должны быть указаны ее номер и дата принятия.
6.1.2. Название спонсора и фамилия монитора, а также их адреса (если они отличаются).
6.1.3. Фамилия и должность лица, подписывающего со стороны спонсора программу (протокол) и поправки к ней.
6.1.4. Фамилия, должность, адрес и телефон специалиста в области медицины (стоматологии), отвечающего за проведение исследования со стороны спонсора.
6.1.5. Фамилия и должность исследователя (исследователей), ответственного за проведение испытания. Адрес и телефон отделения или отделений, где проводятся испытания.
6.1.6. Фамилия, должность, адрес и телефон квалифицированного врача (стоматолога), несущего ответственность за принятие всех решений медицинского (стоматологического) характера в лечебно-профилактическом учреждении (если данное лицо не является исследователем).
6.1.7. Название и адреса клинических лабораторий и других клинических и диагностических отделений и лечебно-профилактических учреждений, участвующих в исследовании.
6.2. Обоснование исследования.
6.2.1. Название и описание исследуемого препарата.
6.2.2. Резюме имеющих потенциальную клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного испытания.
6.2.3. Краткое описание известных и предполагаемых рисков и пользы для испытуемых.
6.2.4. Описание и обоснование пути введения, дозировок, схемы и длительности введения исследуемого препарата.
6.2.5. Указание на то, что данное клиническое испытание будет проводиться с соблюдением программы (протокола), настоящих Правил и действующих нормативных требований.
6.2.6. Характеристика популяции испытуемых.
6.2.7. Ссылки на публикации и другие источники информации, использованные при планировании и для обоснования испытания.
6.3. Цели и задачи исследования.
Подробное описание целей и задач испытания.
6.4. Методология исследования.
Научная обоснованность исследования и достоверность данных во многом зависят от методологии исследования. Описание методологии исследования должно включать в себя:
6.4.1. Основные и второстепенные показатели, измеряемые в ходе исследования.
6.4.2. Описание метода исследования (например, двойной слепой, плацебо-контролируемый метод, метод параллельных групп) и схематическое изображение методологии, процедур и стадий исследования.
6.4.3. Описание мер, позволяющих снизить или избежать влияния человеческого фактора:
а) рандомизация;
б) применение слепого метода.
6.4.4. Описание изучаемого препарата, его дозировок и схемы введения. Раздел включает в себя также описание лекарственной формы, расфасовки и маркировки исследуемого препарата.
6.4.5. Планируемая длительность участия испытуемых в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех этапов испытания, включая период последующего наблюдения (если предусмотрен).
6.4.6. Описание условий прекращения или прерывания всего исследования, его части или участия отдельных испытуемых.
6.4.7. Процедуры учета исследуемого препарата, включая плацебо и препарат сравнения (если предусмотрены).
6.4.8. Сохранение "слепоты" исследования и процедура раскрытия рандомизационных кодов.
6.4.9. Перечень всех данных, вносимых непосредственно в карту испытуемого (т.е. не перенесенных из других документов или компьютерных файлов) и рассматриваемых в качестве первичных данных.
6.5. Включение и исключение испытуемых.
6.5.1. Критерии включения испытуемых в исследование.
6.5.2. Критерии невключения испытуемых в исследование.
6.5.3. Критерии исключения испытуемых из исследования (т.е. критерии прекращения введения исследуемого препарата и лечения в ходе испытания), а также процедуры, регламентирующие:
а) обстоятельства и процедуры исключения испытуемого из испытания и прекращения введения исследуемого препарата;
б) перечень и сроки получения данных по исключенным испытуемым;
в) метод замены испытуемых, если это предусмотрено;
г) последующее наблюдение испытуемых, исключенных из испытания (или после преждевременного прекращения введения исследуемого препарата).
6.6. Лечение испытуемых.
6.6.1. Для каждой группы испытуемых должны быть представлены сведения о вводимых препаратах, включая их названия, дозы, схемы, пути и способы введения, периоды лечения, в том числе период последующего наблюдения испытуемых.
6.6.2. Способы лечения и препараты, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено программой (протоколом).
6.6.3. Процедуры проверки соблюдения испытуемым предписаний врача.
6.7. Оценка эффективности.
6.7.1. Перечень показателей эффективности.
6.7.2. Методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности.
6.8. Оценка безопасности.
6.8.1. Перечень показателей безопасности.
6.8.2. Методы и сроки оценки, регистрации и статистической обработки показателей безопасности.
6.8.3. Требования к отчетности, процедуры регистрации и сообщения о негативных проявлениях и интеркуррентных заболеваниях.
6.8.4. Вид и продолжительность наблюдения испытуемых после возникновения негативных проявлений.
6.9. Статистика.
6.9.1. Описание всех методов статистической обработки данных. Этапы исследования, на которых проводится промежуточный анализ.
6.9.2. Предполагаемое число испытуемых, включаемых в исследование. В случае многоцентрового клинического испытания число включаемых в исследование испытуемых указывается для каждого исследовательского центра отдельно. Обоснование размера выборки, включая рассуждения или вычисления, лежащие в основе определения мощности критерия и клинической значимости различий.
6.9.3. Применяемый уровень значимости.
6.9.4. Критерии прекращения испытания.
6.9.5. Процедуры регистрации отсутствующих, неанализируемых и фальсифицированных данных.
6.9.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального плана статистической обработки (все нарушения первоначального плана статистической обработки должны быть описаны и обоснованы в поправках к программе (протоколу) и окончательном отчете об исследовании).
6.9.7. Категории испытуемых, данные по которым включаются в статистический анализ (например, все рандомизированные испытуемые, все испытуемые, хотя бы один раз получившие исследуемый препарат, или все испытуемые, удовлетворяющие специальным критериям включения в анализ).
6.10. Прямой доступ к первичным данным и документации.
Спонсор должен удостовериться, что в программе (протоколе) или другом письменном соглашении есть указание на то, что исследователь и администрация лечебно-профилактического учреждения будут предоставлять мониторам, аудиторам, представителям комитета по этике и представителям контрольно-разрешительных инстанций прямой доступ к первичным данным и документации.
6.11. Контроль качества и обеспечение качества.
6.12. Вопросы этического характера.
Описание этических аспектов данного клинического испытания.
6.13. Сбор данных и ведение записей.
6.14. Финансирование и страхование.
Описываются вопросы финансирования и страхования, если они не представлены в отдельном договоре.
6.15. Публикации.
Описываются вопросы публикации данных по исследованию, если они не рассматриваются в отдельном договоре.
6.16. Приложения.
7. БРОШЮРА ДЛЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ
7.1. Введение.
Брошюра для исследователя представляет собой реферативное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому препарату, которые могут иметь значение для его изучения на людях. Задачей этого документа является предоставление исследователям и всем, кто причастен к проведению клинического испытания, информации, способствующей наилучшему пониманию и соблюдению многих ключевых положений программы испытаний (протокола), таких, как доза препарата, периодичность и способ его введения, а также процедуры оценки безопасности изучаемого препарата для испытуемых.
Брошюра для исследователя должна также способствовать более глубокому пониманию аспектов оказания медицинской помощи испытуемым в ходе исследования. Информация должна быть изложена в лаконичной, доступной, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю разобраться в ней и сформировать свое собственное непредвзятое мнение относительно целесообразности планируемого исследования, основанное на сопоставлении риска и пользы для испытуемых. По этой причине в составлении брошюры для исследователя обычно принимает участие медицинский эксперт, однако содержание брошюры для исследователя согласовывается со специалистами в дисциплинах, в рамках которых были получены приведенные в брошюре данные.
Настоящие Правила определяют минимальный объем информации, включаемой в брошюру для исследователя, и предлагают последовательность ее изложения. Очевидно, что характер и объем доступной информации будут зависеть от стадии разработки изучаемого препарата. Если исследуемый препарат находится в свободной продаже и его фармакологические свойства знакомы большинству практикующих врачей, брошюра для исследователя может быть менее подробной. С согласия контрольно-разрешительных инстанций вместо брошюры для исследователя могут быть использованы стандартный информационный листок, инструкция по применению лекарственного препарата или листок-вкладыш при условии, что они содержат неустаревшую, всестороннюю и достаточно подробную информацию обо всех свойствах изучаемого препарата, знание которых может оказаться важным для исследователя. Если разрешенное для медицинского применения лекарственное средство изучается по новому показанию, должна быть составлена брошюра для исследователя в связи с новым назначением препарата. Брошюра для исследователя должна пересматриваться не реже одного раза в год и при необходимости исправляться и дополняться в соответствии со стандартными процедурами спонсора. Брошюра для исследователя может пересматриваться и более часто, в зависимости от стадии разработки препарата и по мере поступления новой значимой информации. С другой стороны, новые данные могут быть настолько значимыми, что с ними необходимо ознакомить исследователей, а также, возможно, комитет по этике и контрольно-разрешительные инстанции до того, как эти данные будут включены в новую редакцию брошюры для исследователя.
Как правило, спонсор несет ответственность за представление исследователю текущей редакции брошюры для исследователя, а исследователь отвечает за ее представление в соответствующий комитет по этике. В том случае, если спонсором испытания является исследователь, спонсор-исследователь должен рассмотреть возможность получения брошюры от изготовителя препарата. Если изучаемый препарат предоставлен самим спонсором-исследователем, то последний должен довести необходимую информацию до участвующих в проведении исследования сотрудников. В тех случаях, когда составление традиционной брошюры для исследователя неосуществимо, в качестве альтернативы спонсор-исследователь должен представить в дополнительном разделе программы испытания (протокола) "Обоснование исследования" необходимую информацию, основанную на последних данных, в минимальном объеме, предусматриваемом настоящими Правилами.
7.2. Общие положения.
В состав брошюры для исследователя входят:
7.2.1. Титульный лист.
На титульном листе указывается название спонсора, идентификаторы каждого исследуемого препарата (т.е. его код, химическое или утвержденное традиционное название, а также патентованное название, если это согласуется с желанием спонсора и не противоречит действующему законодательству) и дата издания брошюры для исследователя. Рекомендуется указывать номер данного издания брошюры для исследователя, а также номер и дату предыдущей редакции. Ниже приводится пример титульного листа:
НАЗВАНИЕ СПОНСОРА (РАЗРАБОТЧИКА)
Препарат:
Код препарата:
Названия: химическое, традиционное (если зарегистрировано) патентованное название (если это является желанием спонсора и не противоречит действующему законодательству)
БРОШЮРА ДЛЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ
Номер издания:
Дата издания:
Вводится взамен:
Дата:
7.2.2. Гриф конфиденциальности.
По желанию спонсор может включить в брошюру для исследователя уведомление для исследователей и получателей документа в том, что брошюра для исследователя должна рассматриваться как конфиденциальная информация, предназначенная исключительно для ознакомления и использования коллективом исследователей, комитетом по этике и контрольно-разрешительными инстанциями.
7.3. Содержание брошюры для исследователя.
Брошюра для исследователя содержит следующие разделы, каждый из которых сопровождается списком использованной литературы:
7.3.1. Оглавление.
Типовое оглавление брошюры для исследователя приводится ниже:
- гриф конфиденциальности (необязательно);
- подписи (необязательно).
1. Оглавление
2. Резюме
3. Введение
4. Физические, химические и фармацевтические свойства и состав лекарственной формы
5. Доклинические исследования
5.1. Экспериментальная фармакология
5.2. Фармакокинетика и метаболизм изучаемого препарата у животных
5.3. Токсикология
6. Клинические исследования
6.1. Фармакокинетика и биотрансформация у человека
6.2. Безопасность и эффективность
6.3. Пострегистрационный опыт
7. Заключение и рекомендации для исследователя
Ссылки на:
1. Публикации.
2. Отчеты.
Ссылки приводятся в конце каждого раздела.
Приложения (если есть)
7.3.2. Резюме.
В этом разделе брошюры для исследователя кратко (желательно не более чем на двух страницах) описываются наиболее значимые физические, химические и фармацевтические свойства изучаемого препарата, а также данные по его фармакологии, токсикологии, фармакокинетике, метаболизму и терапевтической активности в контексте соответствующей стадии клинического изучения.
7.3.3. Введение.
В кратком вводном разделе указывается химическое название изучаемого препарата (а также традиционное и торговое названия, если они зарегистрированы), все активные компоненты, фармакологическая группа, к которой исследуемый препарат относится, и место, на которое он в ней претендует (например, препарат выбора), доводы в пользу дальнейшего изучения исследуемого препарата, а также его потенциальные показания к профилактическому, терапевтическому или диагностическому применению. Наконец, в этом разделе должен быть сформулирован общий подход к изучению исследуемого препарата.
7.3.4. Физические, химические и фармацевтические свойства и состав лекарственной формы.
Приводится описание компонентов изучаемого препарата, включая химические или структурные формулы, а также краткая справка об их основных физических, химических и фармацевтических свойствах.
Для соблюдения мер предосторожности в ходе клинического испытания указывается состав лекарственной формы, включая наполнители, и обосновывается ее использование для клинического изучения. Также предоставляется инструкция по хранению и использованию лекарственной формы.
Должно быть указано любое структурное сходство компонентов препарата с другими соединениями.
7.3.5. Доклинические исследования.
Введение.
В краткой форме представляются результаты наиболее иллюстративных исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и биотрансформации изучаемого препарата. Приводится описание использованных методов и результатов экспериментов, клиническая значимость которых обсуждается в контексте изучаемых лечебных и возможных неблагоприятных или непредвиденных реакций у человека.
В зависимости от наличия или доступности данных указываются следующие сведения:
Вид экспериментальных животных.
Число и пол животных в каждой группе.
Единицы измерения дозы (например, миллиграмм/килограмм (мг/кг)).
Кратность введения.
Путь введения.
Длительность курса введения.
Информация по системному распределению.
Продолжительность наблюдения после окончания введения препарата.
Результаты, а именно:
- характер фармакологических или частота токсических эффектов;
- выраженность фармакологических и степень тяжести токсических эффектов;
- скорость развития эффектов;
- обратимость эффектов;
- продолжительность эффектов;
- дозозависимость эффектов.
Для большей наглядности данные по возможности следует представлять в виде таблиц.
В последующих разделах обсуждаются наиболее важные результаты выполненных исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также необходимость их подтверждения в клинических исследованиях. При наличии данных следует провести сравнение результатов исследований на одном и том же виде животных при использовании как эффективных, так и нетоксических доз препарата (т.е. определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, планируемыми для изучения на людях. При проведении сравнений рекомендуется использовать концентрации препарата в крови / ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг.
а) Экспериментальная фармакология.
Приводится резюме фармакологических свойств изучаемого препарата и, если это возможно, его основных метаболитов по результатам исследований на животных. В резюме должны входить результаты изучения специфической активности (например, эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия), а также тестов, направленных на оценку безопасности (например, специальных экспериментов для изучения фармакологических эффектов, выходящих за рамки планируемых терапевтических показаний).
б) Фармакокинетика и метаболизм изучаемого препарата у животных.
Приводится краткая справка по фармакокинетике, биотрансформации и распределению исследуемого препарата в тканях для всех видов животных, на которых проводились эксперименты. В этом разделе следует охарактеризовать всасывание, местную и системную биодоступность изучаемого препарата и его метаболитов, а также корреляцию этих параметров с результатами фармакологических и токсикологических исследований на животных.
в) Токсикология.
В сжатой форме описываются токсические эффекты исследуемого препарата, изученные на разных видах животных. Данные представляются по следующим типам исследований:
- токсичность при однократном введении;
- токсичность при многократном введении;
- канцерогенность;
- специальные исследования (например, местнораздражающее и аллергизирующее действие);
- репродуктивная токсичность;
- генотоксичность (мутагенность).
7.3.6. Клинические исследования.
Введение.
В этом разделе подробно обсуждаются результаты исследований изучаемого препарата на людях, включая данные по фармакокинетике, биотрансформации, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности и другим фармакологическим свойствам. По возможности должно быть приведено резюме каждого из проведенных клинических исследований. Должна быть представлена информация, полученная не только в результате клинических испытаний, но и из других источников, например, на основе обобщения пострегистрационного опыта применения препарата.
а) Фармакокинетика и биотрансформация у человека.
Информация по фармакокинетике изучаемого препарата представляется в краткой форме по следующим разделам (в зависимости от наличия данных):
- фармакокинетика (включая биотрансформацию, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и элиминацию);
- биодоступность исследуемого препарата (абсолютная, где это возможно, и / или относительная) с использованием лекарственной формы сравнения;
- фармакокинетика у различных групп испытуемых (например, зависимость от пола, возраста и нарушений функций органов);
- взаимодействия (например, лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи);
- другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических испытаний фармакокинетических исследований на различных группах испытуемых).
б) Безопасность и эффективность.
В краткой форме представляется информация по безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов изучаемого препарата (и его метаболитов, если это изучалось), информация, полученная в ходе проведенных ранее клинических испытаний (на здоровых добровольцах и / или на больных). Приводится интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить сводные по всем испытаниям отчеты по эффективности и безопасности изучаемого препарата по отдельным показаниям у разных популяций испытуемых. Также целесообразно включить в этот раздел сводные таблицы побочных лекарственных реакций по всем клиническим испытаниям для всех изученных показаний. Следует обсудить существенные различия в характере и частоте встречаемости побочных лекарственных реакций как между различными показаниями, так и между различными популяциями испытуемых.
В брошюре для исследователя должны обсуждаться возможные риски и побочные лекарственные реакции, которые можно ожидать, основываясь на существующем опыте применения как исследуемого препарата, так и сходных с ним лекарственных средств. Должны быть описаны меры предосторожности и рекомендуемые методы обследования, которые следует использовать при применении препарата с исследовательскими целями.
в) Пострегистрационный опыт.
В брошюре для исследователя должны быть указаны страны, в которых исследуемый препарат уже поступил в продажу или был зарегистрирован. В обобщенном виде приводится информация, полученная в ходе пострегистрационного применения препарата (например, лекарственные формы, дозировки, пути введения и побочные лекарственные эффекты). В брошюре для исследователя также должны быть указаны страны, в которых заявителю было отказано в регистрации препарата или препарат был изъят из обращения.
7.3.7. Заключение и рекомендации для исследователя.
В этом разделе приводится обсуждение доклинических и клинических данных и обобщается информация из разных источников по различным свойствам изучаемого препарата. Таким образом, исследователю представляется наиболее информативная интерпретация существующих данных и делается вывод о значимости этой информации для последующих клинических испытаний.
Если это необходимо, приводится обсуждение опубликованных отчетов по сходным лекарственным средствам. Это поможет исследователю быть готовым к возможным побочным лекарственным реакциям и другим проблемам, которые могут возникнуть в ходе клинических исследований.
Основная цель настоящего раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить отчетливое представление о возможных рисках и побочных лекарственных реакциях, а также о специальных тестах, методах обследования и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического испытания. Это ясное представление должно быть основано на знакомстве с данными по физико-химическим, фармацевтическим, фармакологическим, токсикологическим и клиническим свойствам изучаемого препарата. Исследователю также должны быть предоставлены рекомендации по диагностике и лечению возможных передозировок и побочных лекарственных реакций, основываясь на существующем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого препарата.
8. ОСНОВНЫЕ ДОКУМЕНТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
8.1. Введение.
Основными документами клинического исследования являются документы, которые вместе или по отдельности позволяют оценить качество проведения испытания и полученных данных. Эти документы служат для демонстрации соблюдения исследователем, спонсором и мониторами настоящих Правил и действующих нормативных требований.
Основные документы клинического исследования необходимы также для выполнения ряда других важных задач. Своевременное помещение основных документов в архивы лечебно-профилактического учреждения и спонсора в значительной степени способствует успешному проведению клинического испытания исследователем, помогает работе спонсора и мониторов. Эти документы обычно являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции со стороны контрольно-разрешительных инстанций в ходе оценки соответствия проведения исследования всем предъявляемым требованиям и полноты собранных данных.
Ниже приводится минимальный перечень основных документов клинического исследования. Эти документы подразделяются на три категории в зависимости от того, на какой стадии клинического испытания они создаются: 1) перед началом клинической фазы исследования; 2) в ходе клинической фазы исследования; 3) после завершения или преждевременного прекращения исследования. Объясняются цели создания и хранения каждого документа и указывается, где документ должен храниться: в архиве спонсора и / или в архиве лечебно-профилактического учреждения. Допустимо объединение некоторых документов, если при этом отдельные документы могут быть легко идентифицированы.
Архив исследования должен быть создан в начале клинического испытания как в лечебно-профилактическом учреждении, так и в офисе спонсора. Исследование может считаться официально завершенным только после того, как монитор проверит архивы лечебно-профилактического учреждения и спонсора и подтвердит наличие всех основных документов.
Все документы, перечисленные в данном руководстве, могут быть затребованы спонсором для аудита и контрольно-разрешительными инстанциями для инспекции.
-----------------------+-----------------+--------------------------¬
¦Наименование документа¦Цель его создания¦ Находится в архиве ¦
¦ ¦и хранения +-----------------+--------+
¦ ¦ ¦лечебно- ¦ ¦
¦ ¦ ¦профилактического¦спонсора¦
¦ ¦ ¦учреждения ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦ 1 ¦ 2 ¦ 3 ¦ 4 ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2. Перед началом клинической фазы исследования. ¦
¦На стадии подготовки исследования создаются и помещаются в архив ¦
¦следующие документы: ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.1. Брошюра для ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦ исследователя ¦подтвердить факт ¦ ¦ ¦
¦ ¦передачи ¦ ¦ ¦
¦ ¦исследователю ¦ ¦ ¦
¦ ¦всей необходимой ¦ ¦ ¦
¦ ¦неустаревшей ¦ ¦ ¦
¦ ¦информации о ¦ ¦ ¦
¦ ¦препарате ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.2. Подписанная ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦программа (протокол) и¦подтвердить факт ¦ ¦ ¦
¦поправки к ней (если ¦утверждения ¦ ¦ ¦
¦таковые имеются), ¦спонсором и ¦ ¦ ¦
¦образец карты ¦исследователем ¦ ¦ ¦
¦испытуемого ¦программы ¦ ¦ ¦
¦ ¦(протокола) / ¦ ¦ ¦
¦ ¦поправок и карты ¦ ¦ ¦
¦ ¦испытуемого ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.3. Предоставляемые¦ ¦ ¦ ¦
¦испытуемым материалы: ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦- форма согласия ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦(включая необходимые ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦переводы) ¦наличие формы ¦ ¦ ¦
¦ ¦согласия ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦- другие материалы ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦ ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦ ¦наличие подробной¦ ¦ ¦
¦ ¦и доступной для ¦ ¦ ¦
¦ ¦понимания ¦ ¦ ¦
¦ ¦информации, ¦ ¦ ¦
¦ ¦которая будет ¦ ¦ ¦
¦ ¦предоставлена ¦ ¦ ¦
¦ ¦испытуемым для ¦ ¦ ¦
¦ ¦получения их ¦ ¦ ¦
¦ ¦согласия на ¦ ¦ ¦
¦ ¦основе полной ¦ ¦ ¦
¦ ¦осведомленности ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦- объявления о наборе ¦Документально ¦ х ¦ ¦
¦испытуемых (если ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦используются) ¦адекватность мер,¦ ¦ ¦
¦ ¦принимаемых для ¦ ¦ ¦
¦ ¦набора ¦ ¦ ¦
¦ ¦испытуемых, и ¦ ¦ ¦
¦ ¦отсутствие ¦ ¦ ¦
¦ ¦элемента ¦ ¦ ¦
¦ ¦принуждения ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.4. Финансовые ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦аспекты исследования ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦ ¦финансовое ¦ ¦ ¦
¦ ¦соглашение между ¦ ¦ ¦
¦ ¦спонсором и ¦ ¦ ¦
¦ ¦лечебно- ¦ ¦ ¦
¦ ¦профилактическим ¦ ¦ ¦
¦ ¦учреждением ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.5. Страховое ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦обязательство (если ¦подтвердить тот ¦ ¦ ¦
¦требуется) ¦факт, что ¦ ¦ ¦
¦ ¦испытуемым будет ¦ ¦ ¦
¦ ¦выплачена ¦ ¦ ¦
¦ ¦компенсация в ¦ ¦ ¦
¦ ¦случае нанесения ¦ ¦ ¦
¦ ¦ущерба их ¦ ¦ ¦
¦ ¦здоровью в ходе ¦ ¦ ¦
¦ ¦исследования ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.6. Подписанное ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦соглашение между ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦сторонами, например: ¦достигнутые ¦ ¦ ¦
¦- лечебно- ¦соглашения ¦ ¦ ¦
¦профилактическим ¦ ¦ ¦ ¦
¦учреждением и ¦ ¦ ¦ ¦
¦спонсором ¦ ¦ ¦ ¦
¦- лечебно- ¦ ¦ х ¦ х ¦
¦профилактическим ¦ ¦ ¦ ¦
¦учреждением и ¦ ¦ ¦ ¦
¦контрактной ¦ ¦ ¦ ¦
¦исследовательской ¦ ¦ ¦ ¦
¦организацией ¦ ¦ ¦ ¦
¦- спонсором и ¦ ¦ ¦ х ¦
¦контрактной ¦ ¦ ¦ ¦
¦исследовательской ¦ ¦ ¦ ¦
¦организацией ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.7. Датированное и ¦Документальное ¦ х ¦ х ¦
¦документально ¦подтверждение ¦ ¦ ¦
¦оформленное одобрение ¦исследования ¦ ¦ ¦
¦комитетом по этике ¦комитетом по ¦ ¦ ¦
¦следующих документов: ¦этике и одобрение¦ ¦ ¦
¦- программы ¦проведения ¦ ¦ ¦
¦(протокола) и поправок¦испытания. ¦ ¦ ¦
¦к ней ¦Указывается ¦ ¦ ¦
¦- карты испытуемого ¦редакция и дата ¦ ¦ ¦
¦(где необходимо) ¦документа ¦ ¦ ¦
¦- формы согласия ¦ ¦ ¦ ¦
¦- других ¦ ¦ ¦ ¦
¦предоставляемых ¦ ¦ ¦ ¦
¦испытуемым материалов ¦ ¦ ¦ ¦
¦- объявлений о наборе ¦ ¦ ¦ ¦
¦испытуемых (если ¦ ¦ ¦ ¦
¦имеются) ¦ ¦ ¦ ¦
¦- информации о ¦ ¦ ¦ ¦
¦выплатах испытуемым ¦ ¦ ¦ ¦
¦(если необходимо) ¦ ¦ ¦ ¦
¦- других документов, ¦ ¦ ¦ ¦
¦одобренных комитетом ¦ ¦ ¦ ¦
¦по этике ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.8. Состав комитета¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦по этике ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦ ¦соответствие ¦ ¦ ¦
¦ ¦состава комитета ¦ ¦ ¦
¦ ¦по этике ¦ ¦ ¦
¦ ¦требованиям ¦ ¦ ¦
¦ ¦настоящих Правил ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.9. Разрешение ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦контрольно- ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦разрешительных ¦разрешение ¦ ¦ ¦
¦инстанций на ¦контрольно- ¦ ¦ ¦
¦проведение ¦разрешительных ¦ ¦ ¦
¦исследования ¦инстанций до ¦ ¦ ¦
¦ ¦начала ¦ ¦ ¦
¦ ¦исследования ¦ ¦ ¦
¦ ¦согласно ¦ ¦ ¦
¦ ¦нормативным ¦ ¦ ¦
¦ ¦требованиям ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.10. Curriculum ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦vitae исследователя и ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦его сотрудников и ¦уровень ¦ ¦ ¦
¦другие документы, ¦квалификации ¦ ¦ ¦
¦подтверждающие их ¦исследователей, ¦ ¦ ¦
¦квалификацию ¦достаточный для ¦ ¦ ¦
¦ ¦проведения ¦ ¦ ¦
¦ ¦исследования ¦ ¦ ¦
¦ ¦и / или ¦ ¦ ¦
¦ ¦надлежащего ¦ ¦ ¦
¦ ¦медицинского ¦ ¦ ¦
¦ ¦наблюдения за ¦ ¦ ¦
¦ ¦испытуемыми ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.11. Нормальные ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦значения / границы ¦оформить ¦ ¦ ¦
¦нормы для ¦нормальные ¦ ¦ ¦
¦клинических / ¦значения / ¦ ¦ ¦
¦лабораторных / ¦границы нормы ¦ ¦ ¦
¦инструментальных ¦для этих тестов ¦ ¦ ¦
¦тестов / исследований,¦ ¦ ¦ ¦
¦предусмотренных ¦ ¦ ¦ ¦
¦программой ¦ ¦ ¦ ¦
¦(протоколом) ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.12. Клинические / ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
¦лабораторные / ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦инструментальные ¦возможность ¦ ¦ ¦
¦тесты / исследования: ¦качественного ¦ ¦ ¦
¦- сертификация или ¦проведения тестов¦ ¦ ¦
¦- аккредитация или ¦и достоверность ¦ ¦ ¦
¦- внутренний и / или ¦получаемых ¦ ¦ ¦
¦внешний контроль ¦результатов ¦ ¦ ¦
¦качества ¦ ¦ ¦ ¦
¦- другие методы ¦ ¦ ¦ ¦
¦проверки правильности ¦ ¦ ¦ ¦
¦(если требуются) ¦ ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.13. Образец ¦Документально ¦ ¦ х ¦
¦этикетки на таре ¦подтвердить ¦ ¦ ¦
¦исследуемого препарата¦соблюдение ¦ ¦ ¦
¦ ¦требований к ¦ ¦ ¦
¦ ¦маркировке ¦ ¦ ¦
¦ ¦исследуемого ¦ ¦ ¦
¦ ¦препарата, ¦ ¦ ¦
¦ ¦включая ¦ ¦ ¦
¦ ¦инструкции для ¦ ¦ ¦
¦ ¦испытуемых ¦ ¦ ¦
+----------------------+-----------------+-----------------+--------+
¦8.2.14. Инструкция по ¦Документально ¦ х ¦ х ¦
Страницы: | Стр.1 | Стр.2 | Стр.3 | Стр.4 |
| 
